Problemas de inflamação e imunidade lideram a longa lista de suspeitos de COVID

Inflamação ininterrupta e problemas imunológicos estão no topo da lista de causas potenciais de COVID longo, mas os médicos dizem que está ficando claro que mais de uma coisa é culpada pela ampla gama de sintomas frequentemente debilitantes que podem durar meses ou até anos.

"Acho que é um quadro muito mais complexo do que apenas inflamação, ou apenas autoimunidade, ou apenas desregulação imunológica. E provavelmente é uma combinação dos três causando uma cascata de efeitos que então se manifesta como nevoeiro cerebral, ou falta de ar, ou fadiga crônica", diz Alexander Truong, MD, pneumologista e professor-assistente da Emory University School of Medicine, que também dirige uma longa clínica COVID.

COVID longo, condição pós-COVID-19 e sequelas pós-agudas de SARS-CoV-2 (PASC) estão entre os termos usados pelos Institutos Nacionais de Saúde para descrever os problemas de saúde de longo prazo enfrentados por cerca de 10% a 30% das pessoas infectadas com COVID-19. Os sintomas, até 200, podem variar de inconvenientes a incapacitantes, danificar vários sistemas de órgãos, ir e vir e recidivar. O COVID prolongado aumenta o risco de piorar os problemas de saúde existentes e desencadear novos, incluindo doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.

Até agora, a pesquisa sugere que não existe uma causa, condição ou doença única que explique por que algumas pessoas apresentam uma ampla gama de sintomas muito tempo depois que a infecção inicial por COVID-19 foi eliminada. Muitos especialistas acreditam que alguma combinação de processos biológicos – incluindo o vírus que circula em nossos corpos, inflamação, autoimunidade, minúsculos coágulos sanguíneos, problemas do sistema imunológico e até mesmo a reativação de vírus dormentes, como o vírus Epstein-Barr – pode ser o culpado, uma teoria também apoiada por uma revisão abrangente e aprofundada de longos estudos sobre o COVID publicados em janeiro na revista Nature Reviews Microbiology.

"Ficou claro nos últimos dois anos que existem diferentes [sintomas] de COVID longo ... que não podem ser todos agrupados", diz Michael Peluso, MD, professor assistente de medicina e médico de doenças infecciosas da Universidade da Califórnia. , São Francisco.

Inflamação e um vírus que paira por aí

Vários estudos mostraram que o vírus ou partes dele podem permanecer em muitas partes do corpo, incluindo rins, cérebro, coração e sistema gastrointestinal, muito tempo após a infecção inicial.

"Uma questão importante que eu acho que é a área de investigação mais intensa agora é se existe persistência viral que está levando à desregulação imunológica e, portanto, aos sintomas", diz Peluso.

Um pequeno estudo da Universidade de Harvard publicado em setembro, por exemplo, encontrou evidências de que os reservatórios do coronavírus podem permanecer em pacientes até um ano após o diagnóstico.

Um estudo alemão anterior descobriu que pacientes com sintomas pós-COVID-19 tinham níveis mais altos de três citocinas – pequenas proteínas que dizem ao sistema imunológico do corpo o que fazer e estão envolvidas no crescimento e na atividade das células do sistema imunológico e das células sanguíneas. Os pesquisadores disseram que os resultados apoiam a teoria de que há uma reprogramação persistente de certas células imunológicas e que a “hiperinflamação autoalimentada” descontrolada durante a infecção inicial por COVID-19 pode se tornar uma interrupção contínua das células imunológicas que leva a sintomas prolongados de COVID.

“O longo COVID é mais provável devido a uma resposta inflamatória do corpo ou reservatórios de vírus que o corpo ainda está tentando eliminar … e os sintomas que estamos vendo são um efeito colateral disso”, diz Rainu Kaushal, MD, sênior reitor associado de pesquisa clínica na Weill Cornell Medicine em Nova York.

Pesquisadores australianos também descobriram que a recuperação do sistema imunológico parecia diferente, em comparação com aqueles que foram infectados com outros coronavírus comuns.

Essas descobertas também apóiam as preocupações que alguns especialistas expressam sobre os riscos a longo prazo de infecções por COVID-19 em geral, mas especialmente infecções repetidas.

"Qualquer coisa que aumente a inflamação no corpo pode ferver a panela e piorar os sintomas. Isso é facilmente uma infecção ou algum outro insulto ao corpo. Portanto, essa é a hipótese generalizada de por que os insultos ao corpo podem piorar o sintomas", diz Truong.

Uma condição autoimune?

Mas a inflamação por si só não explica totalmente os problemas pós-COVID-19.

Truong e sua equipe, por exemplo, documentaram marcadores inflamatórios em pacientes na clínica pós-COVID que ele cofundou há mais de dois anos no Emory Executive Park em Atlanta. Quando a clínica foi inaugurada, anti-inflamatórios não esteróides em altas doses, conhecidos como AINEs, incluindo ibuprofeno - e prednisona foram prescritos para pacientes com COVID prolongado.

"Não fez nenhuma diferença para nenhuma dessas pessoas", diz ele, acrescentando que há sinais de que a autoimunidade está em jogo. Mas ele adverte que ainda é muito cedo para sugerir o tratamento de pacientes com COVID prolongado com medicamentos usados para outras condições autoimunes.

Em condições autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus e diabetes tipo 1, o sistema imunológico de uma pessoa não diferencia células normais de patógenos estranhos e ataca células saudáveis. Normalmente, não há um teste diagnóstico único e muitos compartilham sintomas semelhantes, tornando a detecção e o diagnóstico potencialmente difíceis, de acordo com a Johns Hopkins Medicine.

Um pequeno estudo publicado na revista Science Translational Medicine em dezembro descobriu que, entre os pacientes que não conseguiram recuperar o olfato muito depois da infecção inicial, havia inflamação no tecido do nariz, onde as células nervosas do olfato são encontradas, embora nenhum vírus detectável tenha permanecido. Também foram observados menos neurônios sensoriais olfativos - descobertas que os pesquisadores disseram se assemelhar a algum tipo de " processo semelhante ao auto-imune".

Enquanto isso, cientistas no Canadá encontraram sinais de autoimunidade em amostras de sangue coletadas de pacientes que ainda apresentavam fadiga e falta de ar após a infecção inicial por COVID-19. Duas proteínas específicas estavam presentes um ano após a infecção em até 30% dos pacientes, muitos dos quais ainda apresentavam falta de ar e fadiga, relataram os pesquisadores na edição de 1º de janeiro do European Respiratory Journal. Esses pacientes eram saudáveis e não tinham condição autoimune ou outras doenças antes de serem infectados.

Problemas do sistema imunológico

Vários estudos sugeriram que uma resposta imune problemática também poderia explicar por que os sintomas persistem em algumas pessoas.

Pesquisadores na França, por exemplo, descobriram que os problemas de resposta imune em pessoas com infecções graves por COVID-19 causaram a formação exagerada ou descontrolada de um tipo de mecanismo de defesa de combate a insetos chamado armadilha extracelular de neutrófilos (NET), que por sua vez desencadeia inflamação prejudicial que pode resultar em danos a vários órgãos. Essas armadilhas são estruturas semelhantes a redes feitas de fibras compostas principalmente de cadeias de DNA que ligam ou prendem patógenos.

Longo COVID não é como uma doença infecciosa aguda, diz Alexander Charney, MD, PhD, principal investigador da coorte de adultos RECOVER no Mount Sinai, na cidade de Nova York, e professor-associado da Icahn School of Medicine no Mount Sinai. É mais semelhante a outras doenças crônicas complexas que levaram décadas para serem compreendidas, como doenças cardíacas, doenças mentais e doenças reumatológicas, diz ele.

Biomarcadores e coágulos sanguíneos

Os cientistas estão se concentrando em biomarcadores, ou características detectáveis e mensuráveis - neste caso, indicadores moleculares - que podem facilitar o diagnóstico de COVID longo e fornecer uma melhor orientação para o tratamento. Esses biomarcadores também são essenciais para ajudar a resolver a complexa biologia do longo COVID.

Em um estudo, dados de amostras de sangue coletadas de centenas de pacientes hospitalizados com COVID-19 sugerem que mudanças estão ocorrendo no nível molecular durante infecções graves iniciais. Essas mudanças podem estar ligadas ao desenvolvimento de sintomas de longo prazo, de acordo com o estudo publicado em dezembro por Charney e sua equipe no Mount Sinai.

Problemas de coagulação sanguínea também foram detectados em pacientes longos com COVID. Pelo menos um estudo encontrou sinais de que pacientes longos com COVID tinham níveis mais altos de um tipo de autoanticorpo ligado à formação anormal de coágulos. Os pesquisadores suspeitam que microcoágulos minúsculos e persistentes – indetectáveis por meio de testes patológicos regulares – podem estar interrompendo o fluxo de oxigênio para os tecidos ao bloquear os capilares – bilhões de vasos sanguíneos minúsculos e delicados em todo o corpo – e podem explicar muitos dos sintomas pós-COVID descritos pelos pacientes.

Embora um enorme progresso tenha sido feito para entender o longo COVID, a pesquisa ainda é considerada inicial e enfrenta muitos desafios, incluindo critérios variados usados para definir a condição, os tipos e a qualidade dos dados usados, diferenças em como os pacientes são definidos e recrutados e o tamanho pequeno de muitos estudos. Algumas pesquisas também parecem entrar em conflito com outras. E, embora existam ferramentas especializadas para diagnosticar alguns aspectos da doença, os testes padrão geralmente não detectam muitos dos sinais observados em pacientes com COVID prolongado. Mas, dada a urgência e a escala global do problema, os especialistas dizem que mais financiamento e apoio devem ser priorizados.

"As pessoas estão sofrendo agora e querem respostas agora... não é como com o COVID, onde o caminho para uma solução grande e significativa para esse problema inacreditável era claro - precisamos de uma vacina", diz Charney.

"Vai ser um longo caminho para descobrir o que está acontecendo."

Fontes:

Alexander Truong, MD, pneumologista, professor assistente, Emory University School of Medicine, Atlanta.

Alexander Charney, MD, PhD, principal investigador, coorte de adultos RECOVER, professor associado de psiquiatria, genética e ciências genômicas, neurociência e neurocirurgia, Icahn School of Medicine em Mount Sinai, Nova York.

Michael Peluso, MD, professor assistente de medicina, médico de doenças infecciosas, Universidade da Califórnia, San Francisco.

Rainu Kaushal, MD, reitor associado sênior de pesquisa clínica, Weill Cornell Medicine, Nova York.

The Lancet eClinicalMedicine : "Caracterizando o longo COVID em uma coorte internacional: 7 meses de sintomas e seu impacto."

Nature Reviews Microbiology : "Long COVID: principais descobertas, mecanismos e recomendações."

Imunidade, Inflamação e Doença : "Reativação de EBV associada ao COVID-19 e efeitos do tratamento com ganciclovir ."

Doenças Infecciosas Clínicas : "Pico de Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave Persistente Circulante Está Associado às Sequelas da Doença Pós-Aguda do Coronavírus 2019".

Cell Reports Medicine : "A tríade de citocinas IL-1β, IL-6 e TNF está associada a sequelas pós-agudas de COVID-19."

Nature Medicine : "Identificação baseada em dados de subfenótipos de infecção pós-aguda por SARS-CoV-2", "Estados moleculares durante COVID-19 agudo revelam etiologias distintas de sequelas de longo prazo."

Nature Immunology : "A disfunção imunológica persiste por 8 meses após a infecção inicial leve a moderada por SARS-CoV-2."

Science Translational Medicine : "A perda de olfato pós-COVID-19 persistente está associada à infiltração de células imunes e à expressão genética alterada no epitélio olfatório."

European Respiratory Journal : "Autoanticorpos antinucleares circulantes em sobreviventes de COVID-19 prevêem sintomas prolongados de COVID."

Journal of Medical Virology : "Persistência de armadilhas extracelulares de neutrófilos e autoanticorpos anticardiolipina em pacientes com COVID-19 em fase pós-aguda."

Johns Hopkins Medicine: "Quais são os sintomas comuns de doenças autoimunes?"

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